FibroTouch肝纤维化无创诊断专题-万方医学网

2015年6月·Volume1

肝纤维化是由多种原因引起的慢性肝损伤与修复所导致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常沉积，并影响肝脏的功能，是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段。早期肝纤维化过程在医学上被公认为是可逆转的，因此，如果能够方便、准确地诊断出慢性肝病患者的肝纤维化程度，医生即可监测患者的病情发展，通过及时治疗和干预，可延缓甚至阻止病情发展为肝硬化或肝癌，对慢性肝病的防治及预后评价具有极其重要的意义。

目前，肝纤维化的诊断“金标准”仍然为肝穿刺活体组织检查（Liver Biopsy）。但因其有创性、有潜在风险、存在取样误差和结果判读误差、可重复性差等因素而限制了其在临床上的广泛应用。近年来，超声弹性成像技术发展迅猛，肝纤维化和脂肪变的定量诊断技术也日趋成熟。2003年国外研究者首先将瞬时弹性成像技术（Transient Elastography, TE）应用于肝脏，通过测定肝组织硬度值（Liver Stiffness Measurement, LSM），可无创、定量地评估肝纤维化程度。大量临床研究表明，LSM检测与“金标准”肝穿刺活体组织检查相比较，具有极高的相关性及一致性。

FibroTouch是瞬时弹性成像技术的最新产品，通过B超影像引导精准定位，可同时完成肝脏LSM值及脂肪衰减参数（Fat Attenuation Parameter, FAP）的测定，实现了对肝脏形态学、纤维化程度和脂肪变程度的精确评估。目前其已在国内临床机构广泛使用，展示出优异的诊断性能，并已获得一系列临床研究的支持与认可。

为了进一步促进TE技术的临床研究与应用，造福中国庞大的肝病患者人群，我们特精选了近期国内外研究者发表的四篇涉及TE技术应用于肝病诊疗的高水平学术论文，并邀请国内肝病诊疗领域的四位顶级专家进行专业点评。通过万方医学网平台推送给各位临床医生和研究者，与您一起分享肝纤维化无创诊断新技术，争取实现慢性肝病的早筛查、早预防、早诊断、早治疗、早康复，共同推动中国慢性肝病的诊疗与管理进程！

精选学术论文及点评Volume 1

[1] Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B

标题：中国慢性乙型肝炎患者队列中瞬时弹性成像技术与血清标志物在预测肝硬化方面的对比

作者：Jidong Jia, Jinlin Hou, Huiguo Ding, Guofeng Chen, Qing Xie, Yuming Wang, Minde Zeng, Jingmin Zhao, Tailing Wang, Xiqi Hu and D. Schuppan

关键词：生物标志物，纤维化，炎症，非侵入性，瞬时弹性图

摘要：背景和目的：采用瞬时弹性成像技术（FibroScan）进行肝脏硬度测量（LSM）可以有效评估多种慢性肝脏疾病患者的肝硬化情况。然而，相关研究主要是在西方国家进行的，而且主要关注的是慢性丙型肝炎（CHC）。因此，我们在一个罹患慢性乙型肝炎（CHB）的大规模中国患者队列中进行了一项多中心研究来验证LSM在肝硬化评估方面的准确度。

方法：我们采用Spearman相关性分析和受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUROCs）比较了LSM的结果与组织学分期以及血清肝硬化标志物（五种直接的标志物、APRI和FIB-4）。

结果：注册并符合统计学分析要求的患者有469名。F0至F4的LSM分别为5.5±1.7、5.8 ± 2.2、7.6 ± 3.4、14.5 ± 10.8和22.3 ± 13.6 kPa（与肝硬化分期的相关性 r=0.522，P<0.001）。将患者正确归类至组织学肝硬化分期≥F2、≥F3和F4对应的LSM的AUROC分别是0.82、0.88和0.90。在检测肝硬化F≥2和F4方面，LSM优于血清肝硬化标志物。ALT水平相当于正常值上限1-5倍以及大于5倍的患者中，肝脏硬化值显著高于疾病分期相当、丙氨酸氨基转移酶水平正常的患者。

结论：对于中国CHB患者而言，瞬时弹性成像技术是一种可用来预测严重肝硬化的可靠无创技术，优于目前采用的生物标志物系列。然而，炎症活性增强时可导致肝脏硬度值升高，这种升高与组织学肝硬化分期无关。

点评︽点击收起

大多数肝病的危险在于其中一部分人会发展成为肝硬化，而由于肝硬化导致肝功能失代偿或经肝硬化发展为肝癌导致死亡。哪些人会发展成肝硬化？何时会发展成肝硬化？而肝硬化的病人何时又会出现肝功能失代偿？哪些肝硬化的病人演变为肝癌的可能性较高呢？以及对肝炎和肝硬化病人疗效的评估，这些都要求有一个很好的肝硬化的诊断方法。

肝穿刺活检是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准，但由于它是有创的，推广起来有困难，并且由于取材小及肝脏病变分布的不均匀性，使其诊断的准确性也受到质疑。原有的肝纤维化血清标志物的检测，各种数学模型的估计等方法均有一定的缺陷。一种准确、方便、快捷、可重复性好的诊断方法是被期待的。肝脏弹性瞬时测定技术的出现，为肝纤维化、肝硬化的诊断提供了良好的方法。贾继东教授等人完成的瞬时弹性成像技术在肝硬化方面的研究使得这一技术在中国的应用提供了非常好的理论支持。

吉林大学第一医院肝胆胰内科牛俊奇教授、主任医师、博士生导师

︽点击收起

[2] Comparison of FibroTouch and FibroScan for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis B patients

标题：FibroTouch与FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纤维化评估中的比较

作者：欧晓娟，王晓明，吴晓宁，孔媛媛，段维佳，周家玲，孙冬阳，王宇，尤红

关键词：肝炎，乙型，慢性，肝硬化，硬度，FibroTouch，FibroScan

摘要：目的：评估FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪检测慢性乙型肝炎患者肝脏硬度值的相关性，比较两种仪器检测的成功率。

方法：收集2013年6月至11月就诊的慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期患者资料，分别用FibroScan(A组)、FibroTouch超声定位点(B组)和FibroScan相同定位点(C组)两种仪器检测肝纤维化程度，比较两种仪器检测结果的一致性；并对慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期两组患者的硬度值比较。

结果：A组、B组、C组对211例患者肝纤维化程度检测值分别为5.30(4.30，8.65)和6.10 (4.70，8.90)、5.70 (4.50，8.00)，将结果进行配对t检验，差异无统计学意义(P＜0.05)；采用Person相关分析，相关系数均为＞0.8(P＜0.05)，两种仪器检测结果相关性良好。慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期两组硬度值的差异有统计学意义(P＜0.05)。FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪成功率为100％和97％。

结论：FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪检测肝脏纤维化程度一致性较好。FibroTouch仪器检测成功率高于FibroScan。

点评︽点击收起

无创检查手段评估肝脏纤维化程度，一直是肝脏病学临床研究中的难点和热点问题。尽管肝穿刺病理学组织活检仍然是诊断肝纤维化与肝硬化之“金标准”，但由于其有创性、重复性差、不同阅片人判读结果存在差异等诸多因素的客观存在，限制了其临床应用的广泛性及可行性。自2003年肝脏瞬时弹性测量方法（FibroScan）进入临床应用以来，这一无创检测方法已经成为评估各种原因导致的肝脏纤维化严重程度的重要手段，并为广大临床医生广泛使用。候金林等在“十一五”重大专项的慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗方案的研究中也有证明及证据。

欧晓娟及贾继东教授在本研究中首次证明，国产的瞬时弹性成像诊断系统FibroTouch应用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度定量诊断时，其肝脏硬度值检测性能与FibroScan相比较并无显著性差异。同时，由于FibroTouch增加了二维影像的定位功能并采用了动态宽频探头，降低皮下脂肪对检测结果的影响，使之在临床应用中具有更高的有效检测率、检测成功率和更广泛的应用人群。FibroTouch目前正在积累与肝脏组织病理学的验证比较数据，并试图提高对于肝纤维化组织学分级诊断之特异性与敏感性。

总之，通过本文研究表明，国产的FibroTouch可以作为一种常规的肝脏纤维化无创定量诊断方法，具有广泛的临床应用和推广价值。当然，也正待积累更多更好的循证医学证据。

重庆医科大学附属第二医院感染科任红教授、主任医师、博士生导师

︽点击收起

[3] Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients With Transient Elastography-Defined Subclinical Cirrhosis

标题：罹患瞬时弹性成像技术界定性亚临床肝硬化的慢性乙肝患者中肝细胞癌的发生风险升高

作者：Mi Na Kim，Seung Up Kim，Beom Kyung Kim，Jun Yong Park，Do Young Kim，Sang Hoon Ahn，Ki Jun Song，Young Nyun Park，Kwang-Hyub Han

摘要：为了鉴别有可能出现肝细胞癌（HCC）的高风险人群，在肝硬化处于亚临床阶段时便及时检测出来是至关重要的。这项研究探讨了瞬时弹性成像技术（TE）能否在未出现肝硬化临床迹象的慢性乙肝（CHB）患者中鉴别出罹患亚临床肝硬化（SCC）、HCC发生风险升高的患者。2006年4月至2012年12月期间，这项前瞻性研究共计招募了2,876名未罹患临床肝硬化、接受了TE检查的CHB患者。SCC的定义是非临床肝硬化，但是肝脏硬度（LS）值≥13千帕（kPa）。研究人群的平均年龄为46.1岁，男性居多（n=1,775；61.7%）。平均LS值是7.9 kPa，285名（9.9%）患者检出了SCC。中位时间为48.9个月的随访期间（范围6.6-96.2），SCC组16名患者（13.3/1,000患者-年）出现了HCC，非SCC组有36名患者（3.4/1,000患者-年）出现了HCC。SCC组HCC的累计发生率显著高于非SCC组（P<0.001，对数秩检验）。多变量分析结果表明，SCC和HCC的发生风险之间独立相关，无论患者是否接受抗病毒治疗（未接受抗病毒治疗：危害比[HR]：4.680；95%置信区间[CI]：1.187-18.441；P=0.027；接受抗病毒治疗：HR，3.344；95% CI：1.526-7.328；P=0.003）。

结论：我们的数据提示，TE可以鉴别出HCC发生风险升高的、罹患SCC的CHB患者，即使患者并未出现明显的临床肝硬化迹象。

点评︽点击收起

临床工作中，我们常可以见到影像学检查或生化学检查不能诊断的乙型肝炎相关肝硬化病例。这些患者中部分仍然可以发展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。在众多的慢性乙型活动性肝炎中筛查出这部分高风险人群，制定正确的治疗方案，对于改善患者的长期预后具有十分重要的意义。

韩国Yonsei大学医学院Mi Na Kim研究团队在2006—2012年间对此问题进行了一项前瞻性研究。该研究首先对“亚临床肝硬化（subclinical cirrhosis, SCC）”进行界定，即影像学或生化学检查不能诊断肝硬化，但肝脏硬度（liver stiffness, LS）值≥13千帕（kPa）。其后对2876名未罹患临床肝硬化的患者进行瞬时弹性成像技术（transient elastography, TE）检查，经过7年随访发现，SCC组HCC的累计发生率显著高于非SCC组。

早有专家共识，抗乙型肝炎病毒治疗可以改善预后，延缓乙型肝炎发展至肝硬化、HCC的进程。目前国内外各大慢性乙型肝炎防治指南均对于没有获得肝组织活检炎症证据的慢性乙型肝炎患者，以谷丙转氨酶（ALT）较正常值升高2倍和活跃的HBV DNA复制水平作为抗病毒治疗的指征。但是，我们也时常可以观察到，部分患者虽然HBV DNA复制活跃，但ALT水平却始终正常，或者波动于2倍正常值以内；而肝组织活检毕竟为有创性检查，如何在不实施有创性检查的情况下对患者的肝纤维化程度进行判断并作为抗病毒治疗的指征呢？该项研究通过观察发现，即使ALT正常的患者，只要经过TE判断为SCC，其发生为HCC的风险即较非SCC的患者明显升高。而对于这类患者，适时抗病毒治疗是不二选择。因此，这项研究结果在一定程度上可以作为ALT正常但未进行肝组织活检的患者是否实行抗病毒治疗的依据借鉴。

然而，抗病毒治疗并不能完全消除患者进展为HCC的风险。已有研究证实，无论是否实施抗病毒治疗，只要是存在潜在的肝硬化可能，就有发展为HCC的风险。用TE来界定的SCC正是对临床上尚不能明确的肝硬化，也就是潜在肝硬化的界定。该研究进行多变量分析结果表明，无论患者是否接受抗病毒治疗，其SCC和HCC的发生风险之间独立相关。在已经接受抗病毒治疗的患者中，这一发现对于建立更为有效的预测HCC发生的监管策略意义重大。

基线LS值固然重要，对于LS值的监测随访也不能忽视。该团队进一步研究发现，无论是基线LS值≤13KPa，随访过程中逐渐增加为＞13KPa的患者，还是基线LS值≥13KPa，随访过程中仍然＞13KPa的患者，其发生HCC的风险均大于LS值始终＜13KPa的患者。

该研究设计合理，结构严谨，从SCC总体预测HCC的风险性入手，继而对未获得肝组织活检证据的ALT正常患者以及有无抗病毒治疗的患者进行TE测评，同时，对TE测定的LS值变化进行追踪随访，结果均证实以无创性检测仪器TE界定的SCC对预测HCC风险的重要价值，值得肝病领域广泛推广，并可对进一步开发判断SCC，进而预测HCC风险的新方法起到引领作用，具有深远意义。

但是，目前国际上对于SCC的概念尚未得到共识，需进一步多方研究以验证。另外，文中讨论部分提到，研究中选取的研究对象大多来源于垂直传播感染HBV的患者，但是在研究对象部分似乎没有交代，这部分患者如何界定，比率多少，恐怕不能回避。

中山大学附属第三医院感染科高志良教授、主任医师、博士生导师

︽点击收起

[4] Correlation between liver hardness testing results obtained by FibroTouch and FibroScan and liver pathological stage

标题：肝脏硬度测定仪FibroTouch与FibroScan和肝脏病理分期的相关性

作者：袁利超，邵金华，郝美娜，李程，王贵萍，王泰龄，罗建文，白净，马安林

关键词：相关性分析，肝组织病理分期，FibroTouch，FibroScan

摘要：目的：评价肝脏硬度测定仪FibroTouch与FibroScan和肝脏病理分期的相关性。方法选取2011年1月至2013年4月就诊的慢性乙型肝炎患者75例，分别用FibroTouch和FibroScan两种仪器同时测定肝纤维化程度，比较两种仪器检测结果的一致性；选取46例患者进行肝活组织病理学检查，比较FibroTouch结果与病理组织分期的一致性。计量资料采用配对t检验和Pearson相关性分析。

结果：FibroTouch与FibroSan两种仪器检测75例患者肝纤维化程度分别为7.8±5.7和8.0±5.8，将结果进行配对t检验，差异无统计学意义(t=-0.17,P=0.8616)；采用Person相关分析，相关系数为0.9949(P＜0.05)，提示两种检测结果呈正相关。以肝组织病理纤维化分期结果为依据，FibroTouch诊断肝纤维化≥S1的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.889；诊断肝纤维化≥S2的ROC曲线下面积为0.941；诊断肝纤维化≥S3的ROC曲线下面积为0.908；诊断肝纤维化≥S4的ROC曲线下面积为0.911。

结论：FibroTouch检测肝脏纤维化程度价值较高，与FibroScan及肝组织纤维化分期一致性较好。

点评︽点击收起

马安林教授的团队应用国产无创肝纤维化诊断仪FibroTouch与法国产的FibroScan诊断仪对75例慢性乙型肝炎患者的肝纤维化进行配对研究，结果显示两种仪器测定的肝纤维化分期一致性较好，而且FibroTouch的ROC曲线下面积比FibroScan略高；用FibroTouch对46例慢性乙型肝炎患者的肝脏病理分期比较显示，该仪器对于肝纤维化的分级（2～4级）可提供更加清晰的图像和准确的检测数据，提示FibroTouch诊断S2～S4的灵敏度高和特异性较好。本研究结果表明国产的无创肝纤维化诊断仪FibroTouch可与法国产的FibroScan相媲美，值得在临床上推广应用。本研究为小样本的单中心的临床应用研究，还需要多中心、大样本的临床研究以获得更多高级别的循证医学证据。

应用无创肝纤维化诊断仪测定各种慢性肝病的肝纤维化已成为临床应用的热点之一。最近欧洲肝病学会新修订的“丙型肝炎诊疗指南”和WHO制定的“乙型肝炎诊疗指南”均将瞬时弹性技术测定肝纤维化作为评价慢性病毒性肝炎患者肝纤维化程度的依据，表明无创肝纤维化诊断技术已得到临床认可，是肝脏纤维化评价领域的最新进展之一。我国学者利用瞬时弹性成像原理结合二维影像技术和低频剪切波技术研制的无创肝纤维化诊断仪FibroTouch具有影像引导及肝脏扫描功能，可协助操作者在检测前选择合适检测部位，提高检测成功率和准确性是其最大特点之一。相信具有自主知识产权的国产无创肝纤维化诊断仪器的推广应用必将提高我国肝纤维化和肝硬化的诊疗水平。

新疆医科大学第一附属医院感染科张跃新教授、主任医师、博士生导师

︽点击收起

上一期

Volume 01 下一期