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近年来,脂肪肝已成为全球重要的公共健康问题,且全球肥胖、糖尿病、代谢综合征及相关NAFLD的发病率不断提高。在中国,NAFLD已经超过慢性病毒性肝炎成为第一大肝脏疾病。目前,越来越多的学者认为NAFLD是代谢综合征的重要组分,反映的是动脉粥样硬化和代谢紊乱等危险因素的聚集。肝脏一旦有脂肪沉积就“获得”了内脏脂肪组织的功能,成为全身亚临床炎症的发源地,可促进2型糖尿病和冠状动脉性心脏病等代谢紊乱的发生和发展[1]。2003年美国临床内分泌医师学会(AACE)将非酒精性脂肪肝(NAFLD)列为代谢综合征的组分之一,中华医学会糖尿病分学会建议将NAFLD患者列入代谢综合征高危人群[2]。因此,关注脂肪变及其程度可预防和有效评估糖尿病及代谢综合征患者。

瞬时弹性成像技术(TE)是基于传统超声技术的一项新突破,通过受控衰减参数可无创、准确、定量的反应肝脂肪变程度,已逐渐被众多学者关注并应用于临床。FibroTouch作为TE技术的代表,研究表明其在定量评估肝脏脂肪变和肝纤维化方面具有较大优越性,而且便于随访和关注疾病进展,有助于定期监测肝脏脂肪含量的动态变化,最终为脂肪肝的早期诊断、早期治疗提供有效的评价指标。

[1]GrundySM,CleemanJI,DanielsSR,et al.Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement.Circulation,2005,112:2735–2752.

[2]中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志,2004,12,156–160.

精选学术论文及点评Volume 3

[1] EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease

标题:EASL–EASD–EASO非酒精性脂肪肝病管理的临床实践指导原则

作者:欧洲肝脏研究协会,欧洲糖尿病研究协会,欧洲肥胖研究协会

摘要:引言 临床实践指导原则提出了非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)诊断、治疗和随访的推荐,这是EASL、EASD和EASO共同努力的成果。他们根据2009 EASL专题会议,更新了立场声明。通过直至2015年4月的广泛PubMed搜索,我们对数据进行了检索。根据证据等级和推荐等级,对最终声明进行了分级,可根据当地法规和(或)团队能力进行调整(表1)。特别是,应根据可用资源,考虑国家卫生保健系统的负担和目前有限的有效治疗,筛查风险人群中的NAFLD。文件旨在供实践应用和推进成人中NAFLD的研究和知识。最终目的是改善患者护理,提高对NAFLD重要性的认识,通过提供以证据为基础的数据,对决策过程中的利益相关者提供帮助,且考虑了卫生保健系统的临床管理负担。

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD的诊断需要弥漫性肝脂肪变的影像学或组织学证据,并排除引起肝脂肪变的其他病因。《2016年EASL/EASD/EASO临床实践指南:NAFLD的管理》建议,根据肝脂肪变、炎症、肝纤维化(SAF)积分将NAFLD分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH又可分为早期NASH、纤维化性NASH以及NASH肝硬化。无需对每位疑诊NAFLD患者都进行肝活组织检查,大部分NAFLD患者可通过无创方法进行诊断和分期。

肝脂肪变及其程度与肝损伤和纤维化密切相关,并可预测2型糖尿病和其他心血管危险因素的发病风险,因此肝脂肪变的诊断和定量非常重要。影像学诊断脂肪肝首选腹部B超检查,当肝脂肪变超过33%时,B超诊断脂肪肝的敏感性高达93%,且其可提供额外的诊断信息;然而肝脂肪变介于5%~33%时B超诊断的敏感性低,并且肝纤维化和早期肝硬化有时也可观察到肝脂肪变的典型特征。如果肝脂肪变轻微,计算机化体层摄影(CT)不能大幅提高诊断的敏感性,并且有花费增加及使患者暴露于辐射的缺点。新的超声技术可更准确地定量脂肪并克服这些局限性;受控衰减参数(CAP)是一项基于肝脏瞬时弹性成像(FibroScan和FibroTouch)平台诊断肝脂肪变的新技术,我国的多中心临床病理研究证实,CAP能够敏感检出5%以上肝脂肪变,准确区分轻度肝脂肪变与中重度肝脂肪变,且CAP定量诊断脂肪肝的阈值不受患者是否有HBV感染的影响,根据皮肤至肝包膜距离(SCD)是否大于25mm进行分层可减少体质指数(BMI)对CAP诊断效率的影响;磁共振波谱分析(MRS)能够检出5%以上的肝脂肪变,准确性接近100%,缺点是花费高和难以普及,目前主要用于临床科研;应用BMI、腰围、血清甘油三酯、GGT等人体学和实验室指标组合测量计算出的脂肪肝指数、肝脂肪含量指数,对肝脂肪变的诊断性存在年龄和种族群体差异,目前主要用于无法获得影像学诊断结果的大型流行病学调查。

鉴于NASH是NAFL进展至肝硬化和肝细胞癌(HCC)的中间阶段,在广大NAFLD患者中识别出10%~25%的NASH更具临床意义和挑战性。肝活检至今仍是诊断NASH的金标准。现有影像学技术不能区分NAFL与NASH,未来新兴的磁共振(MRI)技术可使之成为可能。我们的研究发现,CAP联合血液CK-18M30和CK-18M65检测有助于提高NASH的无创诊断效果,从而减少肝活检需求。

近年来,影像学技术的进展大大提高了肝纤维化的无创定量能力,包括振动控制的瞬时弹性成像(Fibroscan)和声辐射力脉冲弹性成像技术检测肝脏弹性值(LSM)已在国内外许多医院常规开展。LSM值判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合,显著肝脂肪变、明显的肝脏炎症、肝脏淤血和胆汁淤积等因素都影响LSM值对纤维化程度的准确判断。LSM值对于区分轻度或无纤维化与进展期纤维化和肝硬化相当可靠,但是仍不足以检出中度纤维化患者,且肥胖会影响Fibroscan的检测成功率,高达25%的患者无法成功获取LSM值。最近我们通过对比研究发现,FibroScan和FibroTouch对同一个体检测所得的CAP值和LSM值一致性很好,对于FibroScan检测失败的患者,其FibroTouch所得数值亦可供临床参考。磁共振弹性成像(MRE)比瞬时弹性成像更可靠,缺点是MRE花费高、难以普及且需要进一步的研究验证。当影像学不能确定肝纤维化的程度时通常需要肝活检。

总之,血清生物标志物和NAFLD肝纤维化积分及肝脏瞬时弹性成像技术检测可以用于进展期肝纤维化或肝硬化低危险人群的无创诊断,联合使用这些无创措施可以提高诊断的准确性并减少诊断性肝活检的需求数量。临床上可以通过血清生物标志物/评分系统和瞬时弹性联合检测以监测肝纤维化进展,但其准确性有待于进一步研究证实。通过生物标志物和(或)评分系统与瞬时弹性检测的不同组合判断进展期肝纤维化或肝硬化的准确性较低,需要进一步进行肝活检以检查证实。

上海交通大学医学院附属新华医院   消化内科   范建高   教授、暨脂肪肝诊治中心主任

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[2] Liver Fibrosis,but No Other Histologic Features,Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

标题:肝纤维化,而非其他组织学特征,与非酒精性脂肪性肝病患者的长期结局相关

作者:Paul Angulo,David E. Kleiner,Sanne Dam~Larsen,Leon A. Adams,Einar S. Bjornsson,Phunchai Charatcharoenwitthaya, Peter R. Mills, Jill C. Keach, Heather D. Lafferty, Alisha Stahler,Svanhildur Haflidadottir,and Flemming Bendtsen

关键词:非酒精性脂肪性肝炎(NASH);预后;PRELHIN研究;预测

摘要:背景与目的:肝活检标本进行组织学分析便于对非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)进行分级和分期。我们进行了一项纵向研究,以探讨组织学特征与NAFLD患者长期预后的相关性。方法:我们对1975年至2005年在美国、欧洲和泰国医疗中心诊断为NAFLD的619位患者进行了一项回顾性分析,患者接受了实验室检查和活检分析,并在确诊后每隔3~12个月接受一次检查。分析的结果有总死亡率、肝移植和肝脏相关事件。累积的结果通过对数秩分析进行了比较。使用Cox比例风险回归估计校正后的危害比(HR)。处于风险中的时间确定为自肝活检之日起至结局或末次随访检查之日止。结果:在12.6年(范围0.3~35.1年)的中位随访期内,有193位患者(33.2%)死亡或接受肝移植。与死亡或肝移植显著相关的肝活检特征包括相较于0期的纤维化1期[HR,1.88;95%置信区间(CI),1.28~2.77]、2期(HR,2.89;95% CI,1.93~4.33)、3期(HR,3.76;95% CI,2.40~5.89)和4期(HR,10.9;95% CI,6.06~19.62),还有年龄(HR,1.07;95% CI,1.05~1.08)、糖尿病(HR,1.61;95% CI,1.13~2.30)、目前吸烟(HR,2.62;95% CI,1.67~4.10)和他汀类药物的使用(HR,0.32;95% CI,0.14~0.70)。26位患者(4.2%)发生肝脏相关事件;与0期相比,纤维化3期(HR,14.2;95% CI,3.38~59.68)和4期(HR,51.5;95% CI,9.87~269.2)与这些事件显著相关。有纤维化的患者,不论有无脂肪性肝炎或NAFLD活动度评分如何,均相对于无纤维化的患者有更短的生存时间。结论:在对NAFLD患者进行的一项纵向研究中,纤维化分期,而非脂肪性肝炎的其他组织学特征,与长期总死亡率、肝移植和肝脏相关事件独立相关。

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随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的全球化流行,20余年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为慢性肝病愈来愈重要的病因,严重危害公众健康。中国NAFLD的发病率上升速度非常快。NAFLD患者肝病进展速度主要取决于肝活检组织学类型。NAFLD 进展很慢,随访患者的10~20年肝硬化发生率低(0.6%~3% ),但NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%,可见NAFLD和NASH影响患者的寿命及生活质量。但是大多数NAFLD患者的病情进展缓慢,且肝病相关事件发生率低,不需要特别治疗,只需改变生活方式、减肥以及增加运动量。NASH患者的肝脏相关疾病死亡率高于NAFLD患者和一般人群,因此多数指南建议对于NASH、特别是合并进展性肝纤维化的患者,必须给予针对肝病的药物干预,并认为合并2型糖尿病、代谢综合征、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 持续增高的NAFLD患者需要接受药物干预。

最近Paul Angulo等人(Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Gastroenterology2015,Vol. 149, No. 2)研究首次发现:在对NAFLD患者进行的一项纵向研究中,纤维化分期,而非脂肪性肝炎的其他组织学特征,与长期总死亡率、肝移植和肝脏相关事件独立相关。在这项样本量较大和随访时间较长的研究中首次发现,NAFLD患者中肝纤维化是影响预后最主要的因子,肝纤维化组(不论有无NASH)的生存率最低,其中纤维化3期和4期的预后最差;而NASH组如无纤维化,其预后与NAFLD相似。这项研究结果再次说明肝纤维化在NAFLD的疾病进展中的重要性。但是肝纤维化的评估主要靠肝脏组织活检,对NAFLD患者非常重要。第51届欧洲肝病研究学会(EASL)年会上发布了《肝脏良性肿瘤临床实践指南》,该指南建议对于肝脏疾病进展较快的高危患者,随访监测必须包括至少5年1次的再次肝脏活检。但是因肝活检创伤性较大,多数患者不愿意接受,因此非创伤性检查的普及对评估NAFLD很有必要。

上述研究结果对我国NAFLD的评估具有重要意义:第一,血清生物标志物(或评分系统)虽然是目前较好的肝纤维化无创检查,但这项检查在中国还无法开展。普通超声、CT和MRI均不能发现F3、F4等级的肝纤维化,故瞬时弹性成像技术就成为评估肝纤维化唯一的无创检查方式。《2015年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会临床实践指南:无创性检查对肝脏疾病严重程度与预后的评估》建议“无创评估手段包括血清生物标志物或瞬时弹性成像(TE)可作为低风险患者判定是否出现严重肝纤维化或肝硬化的首选方法。NAFLD患者应每隔3年行血清生物标志物或TE检测用于肝纤维化进展的预后评估”;第二,鉴于该研究发现NASH在NAFLD的预后中重要性下降,并且部分NASH患者肝功能检测无异常,因此对于肝功能正常的NAFLD患者也应该定期接受TE检查,尽早发现高危患者,并及时进行干预治疗。

重庆医科大学附属第一医院   感染科   黄文祥   教授、主任医师、中国医师协会感染科医师分会委员等。

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[3] Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Incident Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis of Observational Studies.

标题:非酒精性脂肪肝病与伴随心血管疾病的风险:观察性研究的一项荟萃分析

作者:Giovanni Targher, MD, Christopher D. Byrne, MB BCh, Amedeo Lonardo, MD, Giacomo, Zoppini, MD, and Corrado Barbui, MD

关键词:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD);心血管疾病;心血管疾病(CVD)事件;死亡率;荟萃分析

摘要:背景与目的:对非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的影响及心血管疾病(Cardiac vascular disease,CVD)的风险的许多研究,得出了相互矛盾的结果。为了量化NAFLD(和NAFLD严重程度)与CVD事件风险之间的关联程度,我们对这些研究进行了一项荟萃分析。方法:我们在PubMed、谷歌学术搜索和科学网数据库中以“NAFLD”“心血管事件”“心血管死亡率”“预后”及其组合进行了检索,以发现至2016年1月已发表的观察性研究。我们仅纳入>18岁的成人且通过成像或组织学诊断进行NAFLD的观察性研究。从选择的研究中提取数据,然后使用随机效应建模进行荟萃分析。结果:共有16项独特的观察性、前瞻性和回顾性研究纳入最终分析。这些研究中位持续时间为6.9年,其包括34 043位成年个体(NAFLD占36.3%)和大约2 600个CVD结果(CVD死亡>70%)。NAFLD患者发生致死和/或非致死性CVD事件的风险高于无NAFLD的患者[随机效应比值比(OR) 1.64,95% CI 1.26~2.13]。更“严重”NAFLD的个体更有可能发生致死和非致死性CVD事件(OR 2.58,1.78~3.75)。敏感性分析没有改变这些发现。漏斗图和Egger检验未发现显著发表性偏倚。结论:NAFLD与致死性和非致死性CVD事件风险增加有关,但是由于纳入研究为观察性设计,所以无法作出确定性因果推论。

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经逐渐成为西方国家和我国慢性肝病最主要的病因,并且其发病率仍有不断增加的趋势,需要引起临床医师足够的重视。近年来,人们也逐渐认识到NAFLD应被视为是一种多系统性疾病,该病不仅累及肝脏,还可影响多个肝外器官及系统。NAFLD与胰岛素抵抗有关,有学者认为非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征的组分之一,与高血压、糖尿病、高脂血症等代谢相关疾病关系密切。临床上NAFLD与心血管疾病常合并存在,提示二者之间存在一定的关系,有必要进行相关研究确立二者之间的因果联系,以指导临床通过早期干预进行疾病预防。目前二者之间的临床研究主要集中于横断面研究和观察性研究(病例对照研究和队列研究)。尽管横断面研究提示非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险高度相关,但由于不能够确立先后关系,也就无法证实两者之间的因果联系。观察性研究通过对大样本人群随访,对因果关系具有提示意义,对于研究慢性病之间的关系也具有可行性。观察性研究的缺点之一是容易产生各种偏倚,因此不同人群的研究结果可能存在不一致。事实上,近年来有关NAFLD与心血管疾病之间关系的研究结论存在不一致,给临床工作带来一定的困惑。

Meta分析用统计学的方法对收集的多个研究资料进行分析和概括,以提供量化的平均效果来回答研究问题,并且Meta分析可以通过增大样本量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性。本例Meta分析分析了非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险之间的关系。研究通过检索多个数据库,纳入了16项相关研究,样本量达到了30000余例。该项研究设计合理、检索全面、文献筛选流程严谨缜密、分析全面、结论可靠,为非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险之间的关系提供了有力的证据。本研究具有如下可取之处:
1.通过严格的筛选流程增加了纳入文献的同质性和质量,对纳入文献进行了异质性分析和质量评价。
2.研究的实施遵循目前比较公认的规范(PRISMA、MOOSE)。
3.通过纳入多项研究增加样本量,从而减少了偏倚的发生,增加结论的可信度。
4.通过敏感性分析证实了研究结论的稳定性。
5.通过量效分析进一步证实疾病之间的因果联系。
6.通过发表偏倚的检验证实文献纳入比较全面。
7.讨论部分对研究的局限性和不足进行了全面分析,为后续研究提供合理借鉴。

总之, 本研究结论提示NAFLD与心血管事件风险增加有关,需要引起临床医师的关注。同时由于观察性研究的局限性,需要进一步研究来证实该结论。

首都医科大学附属北京天坛医院   消化内科   徐有青    教授

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[4] Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis

标题:通过改变生活方式减轻体重可显著减少非酒精性脂肪性肝炎的特征

作者:Eduardo Vilar-Gomez, Yadina Martinez-Perez, Luis Calzadilla-Bertot, Ana Torres-Gonzalez, Bienvenido Gra-Oramas, Licet Gonzalez-Fabian, Scott L. Friedman, Moises Diago, and Manuel Romero-Gomez

关键词:BMI;NAFLD活动度评分;生活方式干预;脂肪性肝炎消退

摘要:背景与目的:尚不清楚减轻体重如何影响非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH)患者的肝脏组织学特征。我们检查了改变生活方式造成的体重减轻程度与NASH组织学特征变化之间的联系。方法:我们对293位经组织学证实有NASH的患者进行了一项前瞻性研究,这些患者从2009年6月至2013年5月在古巴哈瓦那的一个第三层医疗中心被鼓励采取改变生活方式的建议来减轻体重。研究开始时和接受减重膳食第52周时收集肝活检标本,并进行组织学分析。结果:从261位患者获取了配对肝活检标本。在改变生活方式达52周的293位患者中,72(25%)位获得了脂肪性肝炎消退,138(47%)未出现非酒精性脂肪肝病活动度评分(Non alcoholic fatty liver disease activity score,NAS)降低,56(19%)位出现纤维化恢复。第52周,88例受试者(30%)体重减轻≥5%。体重减轻程度与所有NASH相关组织学参数改善独立相关(比值比=1.1~2.0;P<0.01)。体重减轻≥5%的受试者出现NASH消退[51/88(58%)]和NAS降低2%[72/88(82%)]的比例大于体重减轻<5%的受试者(P<0.001)。所有体重减轻≥10%的患者均出现NAS降低,其中90%有NASH消退,45%有纤维化恢复。所有体重减轻7%~10%且有很少风险因素的患者也出现了NAS降低。在有基线特征包括女性、体重指数≥35、空腹血糖>5.5mmol/L和许多气球样变细胞的患者中,NAS评分随体重减轻≥10%显著降低。结论:生活方式改变导致的较大程度的体重减轻与NASH组织学特征改善程度有关。NAS降低、NASH消退和纤维化恢复的发生率在体重减轻≥10%的患者中最高。

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已在全球范围内成为慢性肝病最主要的病因,是作为代谢综合征的一个组分。NAFLD是2型糖尿病及缺血性心血管疾病的主要危险因素。非酒精性脂肪性肝病包括单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化以及肝硬化,其中NASH及非酒精性脂肪性肝纤维化是非酒精性脂肪肝进展的潜在危险因素,因此早期监测肝脏炎症与纤维化并进行有效的干预是阻断NAFLD进展的关键。研究显示饮食干预与运动是预防糖尿病与心血管疾病最有效的措施,但是否适合NAFLD患者则缺乏有力的证据支持。

近期Vilar-Gomez 等来自古巴、美国及西班牙的研究团队开展的这项研究显示,低脂低热量饮食(每日热卡摄入应较每日所需热卡低750cal,膳食成分碳水化合物占64%、脂肪22%(饱和脂肪酸<10%,蛋白质占14%),同时配合每周步行200分钟,52周后肝组织学炎症、脂变及纤维化程度较干预前明显改善。对于超重及肥胖的NASH患者,中度(7%~10%)及显著(>10%)的体重下降是改善组织学炎症、气球样变性、脂肪变性及纤维化所必需的。若体重下降10%以上,则90%的NASH患者能获得炎症消退。对于无糖尿病或空腹血糖<5.5 mmol/L、男性、 BMI<35以及肝组织气球样变较轻的NAFLD,体重下降7%~10%即可达到肝脏炎症活动评分的完全改善,因此通过生活方式干预减轻体重是治疗NAFLD的有效策略。

华中科技大学同济医学院附属协和医院   消化内科   杨玲   教授、主任医师、博士生导师

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