摘要：Dushinsky等因发现了5-氟尿嘧啶（5-FU）而留给人类一件伟大的礼物。从5-FU的发现到S-1（爱斯万^®）的研发经历了约50年的时间。人们希望研发出一种同时具有增强疗效和降低不良反应作用的抗肿瘤药物，这一理念只有通过这种由三种成分组成的复合药物才能实现。S-1是一种口服抗肿瘤药物，它由两种5-FU的生化调节剂以及具有代谢活性的5-FU前体药物替加氟（tegafur，FT）所组成。第一种生化调节剂5-氯-2,4-二羟吡啶（CDHP）能够有效抑制5-FU的降解从而增强其药理作用。第二种调节剂奥替拉西钾（Oxo）在口服之后分布于胃肠道（GI）的黏膜上皮细胞，它通过抑制5-FU在胃肠道的活化而减少胃肠道毒性反应的发生率。因此，S-1由FT、CDHP以及Oxo以1∶0.4∶1的摩尔比例组成。1999-2007年，S-1先后被批准用于以下7种肿瘤的治疗：胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌。同时，人们提出使用不会引起3级非血液学毒性反应的“S-1联合低剂量顺铂疗法”以改善其临床效用。此外，通过利用其较强的时间依赖性作用方式，“S-1隔日治疗方案”还能够改善5-FU的给药方案；具有骨髓毒性和非血液学毒性反应（例如≤1级的食欲减退、乏力、口腔炎、恶心、呕吐和味觉改变）发生率均较低的特点。研究者认为这两种方案使得S-1的长期治疗成为可能。

摘要：背景 口服氟嘧啶S-1对晚期胃癌有效。在治愈性切除术后胃癌患者中，我们检验了S-1作为辅助化疗方法的疗效。方法 我们将拟行胃切除加扩大淋巴结清除术（D2）的Ⅱ期或Ⅲ期日本胃癌患者随机分配，使他们接受手术加S-1辅助治疗或单纯手术治疗。在S-1组，术后6周内开始给予S-1，并持续1年。原则上，治疗方案为每日口服S-1 80mg/m²，连续用药4周，停药2周，每6周为1个周期。主要终点为总生存。结果 从2001年10月到2004年12月，我们将529例患者随机分入S-1组，将530例患者分入单纯手术组。根据独立数据与安全监测委员会的建议，研究提前终止，因为在入组完成后1年进行的第一次中期分析显示，S-1组的总生存率显著高于单纯手术组（P=0.002）。分析随访数据显示，S-1组3年总生存率为80.1%，单纯手术组为70.1%。与单纯手术组相比，S-1组的死亡风险比为0.68（95%可信区间为0.52～0.87， P=0.003）。S-1组相对常见的3级或4级不良事件（根据美国国立癌症研究所常见毒性反应分级标准）为厌食（6.0%）、恶心（3.7%）和腹泻（3.1%）。结论 对于接受D2手术的局部晚期胃癌东亚患者，S-1是一种有效的辅助治疗药物（ClinicalTrials.gov编号：NCT00152217）。

摘要：背景 转移性胃癌的最佳化疗方案尚未明确，但有报道显示，应用伊立替康+顺铂和S-1（替加氟、5-氯-2,4-二氢嘧啶和奥替拉西钾）可取得满意效果。本研究的目的是探讨对于转移性胃癌患者，伊立替康+顺铂在总生存率方面的疗效是否优于氟尿嘧啶，以及S-1的疗效是否非劣于氟尿嘧啶。方法 这项Ⅲ期、开放、随机试验在日本的34个机构进行。入组患者年龄≤20~75岁，经组织学证实为胃癌。研究采用最小化随机分组法，患者随机接受持续静滴输注氟尿嘧啶（800 mg/m²/日，第1~5天），每隔4周（n=234）；或静注伊立替康（70 mg/m²，第1天和第15天）和顺铂（80 mg/m²，第1天），每隔4周（n=236）；或口服S-1（40 mg/m²，每日2次，第1~28天），每隔6周（n=234）。本研究的主要终点是总生存率，采用意向性分析。研究在ClinicalTrials.gov网站的注册编号为NCT00142350，在UMIN-CTR的注册编号为C000000062。结果 随机分组的全部患者纳入初步分析。氟尿嘧啶组、伊立替康+顺铂组和S-1组的中位总生存期分别为10.8个月（四分位数间距 [interquartile range，IQR]：5.7~17.8）、12.3个月（IQR：8.1~19.5）（风险比[hazard ratio，HR]：0.85 [95% CI：0.70~1.04]；P=0.0552）和11.4个月（IQR：6.4~21.3）（HR：0.83 [95%CI：0.68~1.01]；非劣效性P=0.0005）。伊立替康+顺铂组有3例治疗相关死亡，S-1组有1例治疗相关死亡。分析 S-1的疗效不劣于氟尿嘧啶，且口服给药较为方便，至少在亚洲，建议采用此疗法，代替静注氟尿嘧啶，用于治疗不能切除或复发的胃癌。在本研究中，伊立替康+顺铂的疗效不优于氟尿嘧啶。

摘要：背景 应用S-1联合顺铂治疗晚期胃癌的I/II期临床试验已经得到令人满意的治疗反应，并且该方案耐受性良好。本随机对照临床试验比较了S-1联合顺铂与S-1单药治疗胃癌的疗效，旨在证实S-1联合顺铂治疗晚期胃癌患者总生存率高于S-1单药治疗者。方法 本III期试验的研究对象来自日本38个中心的化疗初治晚期胃癌患者，入组时间为2002年3月26日至2004年11月30日，患者被随机分配至S-1联合顺铂治疗组或S-1单药治疗组。S-1联合顺铂治疗组患者每天2次口服S-1（40 ~ 60 mg，剂量依患者体表面积而定）×3周，第8天给予顺铂60 mg/m²静注，随后间歇2周，5周为一个疗程。S-1单药组患者接受相同剂量的S-1治疗，每天2次×4周，随后间歇2周，6周为一个疗程。主要终点是总生存期，次要终点是无进展生存期、缓解率和安全性。研究采用治疗意向性分析。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00150670。结果 该试验共入组了305例患者，7例患者因不符合入选标准或拒绝治疗而退出。148例患者进入S-1联合顺铂治疗组，150例患者进入S-1单药治疗组。S-1联合顺铂治疗组的中位总生存期（平均：13.0个月，IQR：7.6 ~ 21.9个月）显著高于S-1单药治疗组（平均：11.0个月，IQR：5.6 ~ 19.8个月；死亡危险比：0.77；95% CI0.61 ~ 0.98；p = 0.04）；S-1联合顺铂治疗组的无进展生存期显著长于S-1单药治疗组[中位无进展生存期分别为6个月（3.3 ~ 12.9个月）和4个月（2.1 ~ 6.8个月）；p < 0.0001]。另外，S-1联合顺铂治疗组中有目标肿瘤的87例患者中，1例完全缓解，46例部分缓解，即总缓解率达54%（范围43% ~ 65%）。在S-1单药治疗组中有目标肿瘤的106例患者中，1例完全缓解，32例部分缓解，总缓解率31%（范围23% ~ 41%）。研究者观察到S-1联合顺铂治疗组3/4级副作用发生率多于S-1单药治疗组，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心和厌食。两组均未发生治疗相关性死亡。结论 S-1联合顺铂有望成为治疗晚期胃癌的标准一线治疗。

摘要：目的 晚期胃或胃食管结合部腺癌患者需要获得比现有治疗更有效、更安全的治疗方案。S-1是最新的口服氟嘧啶类药物，可以提供这一优势。对象和方法 本研究在24个国家的146个医疗中心进行。共入组1053例患者，按治疗中心、转移部位数量、既往辅助治疗和可测量的病灶进行分层，随机接受顺铂/S-1方案（n=527）或顺铂/静脉氟尿嘧啶方案（n=526）化疗。顺铂/ S-1方案：S-1 50 mg/m²，每日分两次口服共21天，第1天联合顺铂75 mg/m²静脉滴注，每28天重复1次；顺铂/静脉氟尿嘧啶方案：氟尿嘧啶1,000 mg/m²/24小时持续静脉滴注，共120小时，第1天联合顺铂100 mg/m²静脉注射，每28天重复1次。主要终点为顺铂/S-1方案与顺铂/静脉氟尿嘧啶方案在晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗中总生存（OS）的优效性比较。次要终点为反应率、无进展生存期、至治疗失败时间和安全性。结果 顺铂/S-1组的中位OS为8.6月，顺铂/静脉氟尿嘧啶组为7.9月（风险比0.92；95% CI 0.80-1.05；P=0.20）。顺铂/S-1方案与顺铂/静脉氟尿嘧啶方案相比有显著的安全性优势，3/4级中性粒细胞减少（32.2%对63.6%）、有并发症的中性粒细胞减少（5.0%对14.4%）、口腔炎（1.3%对13.6%）、低钾血症（3.6%对10.8%）以及治疗相关死亡（2.5%对4.9%，P小于0.05）的发生率更低。结论 顺铂/S-1方案与顺铂/静脉氟尿嘧啶方案相比，虽然没有延长晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的总生存期，但治疗安全性有显著的提高。