摘要：背景：亚洲已有研究证明， S-1\奥沙利铂联药方案（SOX）治疗转移性结直肠癌疗效确切且安全可控。本试验旨在确定SOX联合贝伐单抗作为一线治疗转移性结直肠癌是否非劣效于于mFOLFOX6（氟尿嘧啶\亚叶酸钙\奥沙利铂改良方案）联合贝伐单抗。方法：我们在日本82个中心，开展了一项开放标签、非劣效性、随机Ⅲ期研究。纳入了年龄在20-80岁的转移性结直肠癌患者，并且他们的东部肿瘤协作组织一般状态分级为0或1、具有可评估的病灶、既往没有接受过化疗或放疗、能接受口服药物治疗，以及受试者的各器官功能没有异常良好。符合上述条件的患者1:1随机分为2组，一组接受mFOLFOX6联合贝伐单抗方案（每2周重复：第1天，静脉滴注贝伐单抗5mg/kg，同时静脉滴注奥沙利铂85mg/m²，亚叶酸钙200mg/m²，推注氟尿嘧啶400mg/m²，静脉滴注氟尿嘧啶2400mg/m²）,另一组接受SOX联合贝伐单抗方案（每3周重复：第1天，静脉滴注贝伐单抗7.5mg/kg和奥沙利铂130mg/m²;第1天早餐后至第15天每天两次S-1，之后停药7天）。采用最小化方法进行随机分组，并根据患者所处的治疗机构以及术后是否接受过辅助化疗将患者进行分层。患者、研究人员和数据分析人员都知道患者所接受的具体治疗方案。主要终点为无进展生存期（PFS），即患者入组至疾病进展（与入组时相比靶病变部位的长径增加20%或以上，或是出现新的病灶）或死亡所经历的时间，取上述两种情况中先出现的那一个。。采用改良意向治疗分析法对研究结果进行分析。本研究已在日本制药信息中心注册，注册号为JapicCTI-090699。结果：2009年2月1日至2011年3月31日期间，随机纳入了512名患者。SOX联合贝伐单抗组256人被纳入到最后的主要分析中，mFOLFOX6联合贝伐单抗组255人。中位PFS在mFOLFOX6联合贝伐单抗组为11.5个月（95% CI 10.7~13.2），SOX联合贝伐单抗组为11.7个月（95％CI 10.7~13.2），HR为 1.04（95% CI 0.86 -1.27），小于研究者事先所定义的非劣效性临界值1.33。，非劣效性p值为 0.014）。最常见的3级别以上血液学不良事件为白细胞减少（mFOLFOX6联合贝伐单抗组vs SOX联合贝伐单抗组, 21\249 [8%]vs 6\250 [2%]；p=0.0029），嗜中性白血球减少症（84 [34%] vs 22 [9%]; p<0.0001）。与mFOLFOX6联合贝伐单抗组的患者相比，较mFOLFOX6联合贝伐单抗组，SOX联合贝伐单抗组出现3级或以上的厌食（13 [5%] vs 3 [1%]; p=0.019）和腹泻（23 [9%] vs 7 [3%]; p=0.0040）的比率更高。记录到7例治疗相关性死亡（mFOLFOX6联合贝伐单抗组3例; SOX联合贝伐单抗组4例）。结论：在转移性结直肠癌患者中，当以无进展生存期作为评价标准时，SOX联合贝伐单抗的治疗效果不劣于一线治疗方案mFOLFOX6联合贝伐单抗，因此在亚洲患者人群中，可以作为标准治疗方案。

摘要：背景：卡培他滨联合奥沙利铂（CapeOX）是治疗转移性质结肠癌的细胞毒双药化疗的参考方案之一，S-1联合奥沙利铂（SOX）是转移性结肠癌患者可期的替代治疗方案，本研究旨在比较CapeOX与SOX的疗效与安全性。方法：在这项开放、多中心、随机III期研究中，将韩国11家机构中的患者随机分入（1:1）CapeOX组（卡培他滨 1000 mg/m²，2次/天，第1~14天给药；奥沙利铂130 mg/m²，第1天给药）或SOX组（S-1 40 mg/m²，2次/天，第1~14天给药；奥沙利铂130 mg/m² ，第1天）。每3周为1疗程，如无疾病进展、不可耐受毒副反应或患者拒绝治疗，可持续9疗程含奥沙利铂化疗，。奥沙利铂中止后，可采用S-1或卡培他滨维持化疗。由计算机生成序列进行随机化（分层因子包括原发部位、既往辅助治疗或新辅助治疗及有无可测量病灶）。主要终点为SOX的无进展生存期（PFS）非劣于CapeOX。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00677443。结果：在2008年5月14日~2009年9月23日，随机将168例患者分入SOX组，172例分入CapeOX组。SOX组中位PFS为8.5个月（95% CI 7.6–9.3），CapeOX组为6.7个月（6.2–7.1）[HR 0.79（95% CI 0.60~1.04）；P非劣效性＜0.0001，Plog-rank=0.09]。CI上限低于预设的1.43边界，这表明SOX非劣于CapeOX。研究观察到SOX组与CapeOX组中发生率较高的3-4级不良反应，中性粒细胞减少[49（29%）对24（15%）]、血小板减少[37（22%）对11（7%）]、腹泻[16（10%）对7（4%）]。CapeOX组所有级别的手足综合征发病率高于SOX组[51（31%）对23（14%）]。结论：SOX方案可作为转移性结直肠癌患者一线双药化疗的替代方案。有待进一步探索其与靶向药物联合或用于辅助化疗的潜力。

摘要：背景：随机II/III期 FIRIS研究已证实IRIS（伊立替康和S-1）治疗转移性结直肠癌非劣效于FOLFIRI （伊立替康、亚叶酸和5-FU ）。并且在亚组分析中显示，曾接受过含奥沙利铂化疗的患者， IRIS组较FOLFIRI组生存时间更长。然而，这一结果的分子机制尚不清楚。方法：利用国家癌症研究所60（NCI60）细胞系面板数据建立假说。验证研究共纳入45例未用伊立替康治疗的转移性结直肠癌肝切除患者。通过定量RT-PCR的方法，评估切除修复交叉互补组1（ERCC1）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和拓扑异构酶-1（TOP1）的mRNA表达。通过免疫组化法检测ERCC1和DPD的表达。结果：60细胞系中对奥沙利铂的敏感性与5-FU显著相关。奥沙利铂耐药细胞的ERCC1和DPD表达显著高于敏感细胞。在验证研究中，癌细胞中ERCC1和DPD的表达， FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸和5-FU）治疗的患者（n =24 ）均显著高于未治疗患者（n=21），但TOP1表达未见此类差异。FOLFOX方案治疗患者的ERCC1和DPD蛋白表达水平也显著较高。结论：奥沙利铂一线化疗患者与未经奥沙利铂治疗的患者相比，ERCC1和DPD的mRNA及蛋白表达水平显著增高。与FOLFIRI方案相比，IRIS方案包括DPD抑制剂类的氟尿嘧啶，因而对DPD高表达肿瘤表现出更佳的抗肿瘤活性。

摘要：目的：包括FIRIS研究在内的大量临床试验研究表明，S-1联合伊立替康（IRIS）治疗结直肠癌是安全有效的。除FIRIS研究中使用的IRIS给药方案外，在日本还有多种不同的IRIS给药方案，都被被普遍使用。本研究的目的是评估方案IRIS5周给药方方案的可行性。方法：2005年1月至2008年2月间，日本9个研究中心共纳入55例转移性结直肠癌患者。所有患者都接受5周为一周期的治疗方案，第1天和第15天静脉注射伊立替康（80 mg/m²），第1至21天口服S-1（根据体表面积，40~60 mg每天两次）。结果： 总反应率为29.1％。IRIS一线治疗患者的反应率为43.8％，IRIS作为二线或后续治疗患者的反应率为23.1％。中位生存时间为678天（22.6个月）。3级以上不良事件为中性粒细胞减少（12.7％）和腹泻（10.9％）。结论：本研究的有效性和安全性数据表明，IRIS 5周方案可成为目前所使用给药方案的有效替代方案。

摘要：背景/目的：很多临床研究显示，奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类药物和分子靶向药物的联合化疗对于不可切除或转移性结直肠癌有效，可以作为一线标准治疗。但是不良事件发生率不低。本研究评估了贝伐单抗联合氟尿嘧啶一线化疗体弱患者的疗效和安全性。方法：2007年10月至2010年12月期间，我院收治的26例不可切除或转移性结直肠癌患者，均接受贝伐单抗联合S- 1或5FU/LV （改良的Roswell-Park方案）一线治疗。结果：患者中位年龄为72岁（范围66-84）。体机能状态量评分为0分、1分和2分的患者分别有8例、17例和1例。14例患者原发病灶位于结肠，12例位于直肠。20例手术切除原发病灶，6例没有手术。8例接受过术后辅助化疗，18例没有术后化疗。有1处和2处的器官转移的患者分别有1例和2例患者。有肝、肺、淋巴结和腹膜转移的患者分别有9例、9例、11例和5例。KRAS基因野生型11例，突变型7例，8例未知。17例患者接受贝伐单抗联合S-1，9例接受贝伐单抗联合5FU/LV。反应率和疾病控制率分别为50％和100％。中位无进展生存时间为9.1个月，中位治疗失败时间为9.0个月。所有等级的中性粒细胞减少和高血压的发生率为31％，3级以上的为12 ％，其他不良事件发生率很低。3级脑出血，4级肺栓塞和5级发热性中性粒细胞减少各发生1例。结论：在日本的贝伐单抗联合氟尿嘧啶一线治疗不可切除或转移性结直肠癌体弱患者的安全性和有效性，与之前西方国家报道的联合方案结果相似。

摘要：背景：转移性结直肠癌转移患者需要的是有益于其生存的治疗。本研究旨在评价新型口服核苷类抗肿瘤药TAS-102的疗效和安全性。方法：2009年8月25日至2010年4月12日期间，在日本开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期研究。入组条件为年龄20岁以上；已确诊结直肠腺癌；已接受了2种或及以上的标准治疗；氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂无效或耐药；能够口服给药；有可测量病灶；东部肿瘤协作组评分在0至2分之间；入组前7天的骨髓、肝、肾功能检查结果合格。患者以2:1的比例随机分配到TAS-102组（35mg/m²，口服，每日两次，28天为一个治疗周期：前2周为5天给药2天休息，之后休息14天）或安慰剂组，所有患者都接受最佳支持治疗。采用最小化方法进行随机分组。由研究发起者之外的独立团队采用电脑生成入组的随机数列。研究者、患者、数据分析者以及研究发起者均不知患者所接受的治疗方案。主要终点为意向治疗人群的总生存。安全性分析来自符合方案人群。该研究已在日本制药信息中心注册，注册号为JapicCTI-090880。结果：研究中，分到TAS-102组纳入112名患者，安慰剂组纳入57名患者，作为意向性治疗人群。中位随访11.3个月 (IQR 10.7-14.0)。TAS-102组中位总生存时间为9.0个月（95% CI 7.3~11.3个月），安慰剂组为6.6个月（95% CI 4.9~8.0个月）（HR= 0.56，80% CI 0.44-0.71, 95% CI 0.39-0.81; p=0.0011）。TAS-102组113例患者中有57例（50%）发生3~4级中性粒细胞减少，32例（28%）发生白细胞减少，19例（17%）发生贫血；安慰剂组无3级或以上的中性粒细胞和白细胞减少，有3例（5%）发生3级以上的贫血。TAS-102组中发生严重不良事件21例（19%），而安慰剂组发生5例（9%）。没有出现治疗相关死亡。结论：TAS-102治疗已经耐受或对标准治疗无反应的转移性结直肠癌患者是安全有效的。